肝脏作为人体的重要器官，执行着许多重要的功能，比如控制血液中的营养物质的数量，合成蛋白质，产生胆固醇和胆汁，并将一些激素转化为活性的形式。它也是我们体内主要的解毒器官，某些有毒物质会随着血液进入肝脏内，生成比原来毒性低的物质后，经由胆汁或尿排出体外。在正常的活动中，它处理大量的毒素和自由基的积累。

人们的肝脏一旦受到损伤，就会导致我们的身体状况严重下滑，因此保护肝脏健康是我们所必须要关注的一个方面。非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病是世界范围内慢性肝病的主要原因。由于目前的药物治疗不足以治疗这些疾病，因此需要新的治疗策略。

非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病的特点是肝细胞中过多的脂肪堆积或脂肪变性。非酒精性脂肪性肝病的发病率不断上升，全球每四个人中就有一个人有脂肪肝，它被认为是世界范围内慢性肝病的主要原因之一。其病因与代谢综合征有关，包括肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压。然而，近年来，肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病中的致病作用已经变得越来越明显。

非酒精性脂肪性肝病的范围很广，包括最轻微的和潜在可逆的非酒精性脂肪肝，也就是每次组织学或影像学检查至少有5%的肝脏脂肪。非酒精性脂肪性肝病的脂肪变性通常为大泡性脂肪变性，但是约10%的非酒精性脂肪性肝病患者存在小泡性脂肪变性。非酒精性脂肪性肝病的一种更严重的形式是非酒精性脂肪性肝炎，其特征是更多的疾病活动，包括肝小叶炎症和肝细胞气球样变性。长期的非酒精性脂肪性肝病可发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。

虽然许多非酒精性脂肪性肝病患者通常临床无症状或仅有轻微的非特异性症状，比如腹痛，但是它与死亡率和发病率增加有关。特别是，更晚期的肝纤维化阶段与更差的长期生存和其它肝脏相关事件相关，通常需要肝移植。

生活方式的改变，比如减轻体重、增加体力活动、改善饮食、优化糖尿病管理等是非酒精性脂肪性肝病的主要管理方式。非酒精性脂肪性肝炎是肝移植最常见的适应症之一。目前还没有被批准的明确的药物治疗方法，因此急需新的治疗选择。

总之，非酒精性脂肪性肝病是慢性肝病的主要原因，并与中长期肝脏炎症和纤维化有关。然而，由于常见的合并症和有限的治疗选择，这种情况与生存率降低有关。

酒精性肝病

尽管每个人的肝毒性酒精剂量阈值各不相同，而且是多因素的，但是过量饮酒，比如女性每天超过10克，男性每天超过20克，是慢性肝病的最常见原因之一，因此也是成人死亡和发病的主要原因之一。酒精性肝病的病理生理很复杂，除了遗传易感性、酒精及其毒性代谢物（包括乙醛）的直接和间接作用外，肠道菌群在疾病过程中也发挥重要作用。

与非酒精性脂肪性肝病类似，90%的酒精性肝病患者会发生潜在可逆的脂肪变性。伴有肝细胞气球样变性的肝小叶炎症可导致更严重形式的肝损害，包括酒精相关性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和最后的恶性肿瘤。

关于酒精性肝病的治疗，戒酒仍然是基础。仅两周的戒酒就能显著改善肝脏脂肪。此外，皮质类固醇或己酮可可碱因其抗炎特性已被证明可以改善严重酒精性肝炎患者的生存率。最后的办法仍是肝移植，通常是在戒酒一段时间之后。

综上所述，过量饮酒也是导致肝脏变性的主要原因之一。虽然很难与非酒精性脂肪性肝病区分，治疗方式也不同，但在症状、诊断和结果方面确实存在相似之处。

益生菌与肝脏健康

许多肝胆和胃肠道疾病与肠道菌群异常有关。在无菌小鼠中，肠道菌群的存在可以加重或减轻实验性肝脏疾病，这取决于具体的损害。肠道及肠道菌群与肝脏之间的双向信号在肝脏疾病的发生中非常重要。

肠道菌群由数以万亿计的微生物组成，主要取决于外部因素，特别是饮食和环境因素。健康的肠道菌群组成及多样性在促进健康和预防宿主疾病方面发挥着显著作用。不健康的生活方式可以破坏肠道菌群平衡，导致潜在致病性微生物的增殖和有益微生物的减少，引发各种疾病的发生。它还可能导致微生物过度生长，肠道屏障功能和肠道通透性的改变，以及微生物和微生物产物（包括脂多糖）的易位。这会导致一个促炎症的环境和信号通路的改变，最终导致肝脏疾病的发生和进展以及器官衰竭。

由于肝脏疾病缺乏有效的药物干预，而肠道菌群在肝脏疾病的发生中发挥重要作用，肠道菌群特异性干预成为了近期研究的重点，以改善肠道菌群失调、肠道通透性、炎症和代谢功能紊乱。

一些荟萃分析表明，肝脏疾病通过益生菌辅助治疗，可以调节肠道菌群的稳态和完整性，改善葡萄糖代谢、脂质谱、免疫功能以及肝脏脂肪变性和肝纤维化。

• 益生菌能够减轻肝脏疾病的严重程度，表现为血清升高的谷丙转氨酶、谷草转氨酶和谷氨腺转肽酶水平恢复正常。它们还能减轻炎症过程，比如降低肿瘤坏死因子（TNF）、促炎症的白细胞介素（比如IL-1）、C反应蛋白或Toll样受体（TLRs）的水平。此外，它们还可以减少肝纤维化。

• 益生菌还会改善多种肝脏代谢过程，包括葡萄糖代谢和多种脂质途径，降低血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白以及肝脏脂肪积累和脂肪变性。这些代谢变化也与较低的体重增加和较低的体重指数（BMI）有关。

• 肝脏疾病相关的一些肠道病理特征也会受益，它们会改善肠道屏障功能，调节肠道菌群组成至更健康的状态，降低血清内毒素水平，所有这些都有助于改善肝脏健康。

益生菌是如何发挥作用的？

1、调节肠道菌群

• 非酒精性脂肪性肝病

肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病的发病机制中起着关键作用。健康的肠道菌群按照一定的比例组合，各菌间相互制约，相互依存，在质和量上形成一种生态平衡，表现为物种多样性高和有益微生物占优势。当肠道菌群平衡被破坏时，就会发生肠道菌群失调，肠道菌群数量和质量的变化导致有害的微生物在肠道内异常增加或定植。

在非酒精性脂肪性肝病中，肠道菌群失调会导致肠道屏障功能受损和肠道通透性增加。随后，微生物和微生物产物（比如LPS）易位进入门脉循环，最终迁移到肝脏。

此外，肠道菌群失调会导致肠道内源性乙醇产生增加，肝脏中脂肪合成和甘油三酯积累增加。肝脏长期暴露于这些有害刺激也会引发肝脏炎症和纤维化。微生物产物，包括LPS、肽聚糖、鞭毛蛋白和细菌DNA等等，会通过Toll样受体激活肝脏的炎症级联反应。Toll样受体受到微生物产物的刺激会激活促炎症信号通路，释放多种促炎性细胞因子，比如TNF、IL-1β和IL-10以及干扰素。

益生菌可以通过调节肠道菌群来改善饮食诱导的小鼠脂肪性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎患者的病情，因为它们减少了潜在致病微生物的丰度，增加了有益微生物的水平。肠道菌群从失调向健康状态的转变会减少肠道通透性、内源性毒素的产生和微生物向门脉循环的易位，从而减少促炎症和促纤维化的肝脏刺激。

减肥也是非酒精性脂肪性肝病患者有效的治疗策略之一。益生菌对非酒精性脂肪性肝病患者肠道菌群失调的改善也与体重减轻有关。因此，除了减少内源性毒素和微生物易位外，益生菌对非酒精性脂肪性肝病的改善也可能与体重减轻引起的代谢功能变化有关。

• 酒精性肝病

与非酒精性脂肪性肝病相似，酒精性肝病也表现出肠道菌群的改变和菌群失调。急性和慢性饮酒会导致肠道菌群组成的变化、细菌过度生长和肠道屏障功能破坏。因此，微生物及其产物通过门脉循环向肝脏的易位也显著增加。

给啮齿类动物酒精灌胃，会使肠道中某些致病微生物过度生长，而保护性肠道微生物减少。酒精性肝病患者也存在异常的肠道菌群。患者的肝硬化严重程度与肠道菌群失调的程度相关。酒精诱导的肠道菌群失调也会加重内毒素血症。

Toll样受体在酒精性肝病的发病机制中也起着至关重要的作用，使炎症级联反应发生。肠道通透性增加会促进微生物产物易位到血液中，通过门静脉到达肝脏，引发肝脏炎症和白细胞聚集。

益生菌也可以帮助改善酒精性肝病者的肠道菌群失调，从而改善肠道屏障，降低内毒素和炎症细胞因子的水平，使肠道菌群向健康状态转变，从而改善肝脏健康。酒精性肝病患者补充两歧双歧杆菌和植物乳杆菌或干酪乳杆菌，可以大大增加肠道中的乳酸杆菌和双歧杆菌水平，改善谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶和总胆红素水平。

总之，益生菌可以作为改善患者肠道菌群失调和随后治疗非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的重要策略。

2、改善肠道屏障

肠道屏障是宿主抵御病原体和有害物质的重要组成部分。肠道屏障功能破坏会导致活菌、内毒素和微生物代谢物易位到肝脏门脉系统。肝脏通过门静脉获得独特的血液供应，它由肠系膜上静脉和脾静脉汇合而成，收集了消化道、脾、胰、胆囊的血液，携带丰富的营养物质输送入肝脏，使其成为第一个与肠道易位的微生物和微生物产物接触的器官。

在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病中，人类和动物研究都显示肠道屏障被破坏，微生物易位增加。与健康对照相比，非酒精性脂肪性肝病患者表现出肠道通透性增加。肝病患者的肠道屏障功能紊乱至少部分是由肠道黏膜的慢性炎症引起的。肠道菌群失调和细菌过度生长会诱导炎症性细胞因子的表达，破坏肠上皮紧密连接，从而增加肠道通透性。

细菌及其产物和代谢物（比如LPS、乙醇）的易位不仅会促进非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病中的肝脏炎症和纤维化，而且会维持和增强肠道炎症和屏障功能障碍。乙醇及其代谢物乙醛会破坏肠道上皮紧密连接。

饲喂乙醇的小鼠和酗酒的受试者表现出肠道通透性增加。除了从外部摄入乙醇外，肠道微生物本身也能内源性地产生乙醇，但是微生物产生的乙醇对肠道屏障功能紊乱的作用尚不清楚。 人体研究发现，非酒精性脂肪性肝病患者的肠通透性增加，紧密连接受到破坏。由于肠道屏障受损，活细菌及其产物和代谢物转移到血液循环中。

因此，恢复肠道屏障完整性对肝脏疾病的治疗非常重要。大量研究调查了益生菌对肠道屏障完整性的影响。比如，鼠李糖乳杆菌可以增加许多基因的表达，包括occludin、ZO1和claudin，这些基因对紧密连接和肠道屏障完整性很重要，同时可以改善乙醇诱导的小鼠脂肪性肝炎。缺氧诱导因子（HIF）的表达对肠道屏障的完整至关重要，然而它的这种保护作用会被乙醇诱导的活性氧所破坏。鼠李糖乳杆菌可以增加HIF的表达，并通过促进HIF信号，降低肠道通透性和内毒素血症，改善乙醇诱导的小鼠肝脏疾病。

内毒素在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的病例发生和发展到更严重的疾病阶段中起着关键作用。酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的肠道菌群失调都增加了LPS的产生，随后通过门脉循环将LPS转运到肝脏。LPS可刺激常驻巨噬细胞（Kupffer细胞）、肝星状细胞和肝细胞，分别导致肝脏炎症、肝纤维化和细胞死亡。此外，LPS会激活Toll样受体，特别是TLR4信号通路，这在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的发病机制也非常重要。

益生菌可以降低非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的啮齿类动物血清LPS水平以及LPS-TLR4介导的炎症通路。鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌等益生菌可降低乙醇喂养小鼠肝脏TNF和TLR4的表达。在大鼠急性酒精性肝损伤模型中，益生菌治疗可减少细菌易位，TNF表达并增加紧密连接蛋白。同样，益生菌也可以降低饮食诱导的脂肪性肝炎大鼠的TNF和血清LPS水平。

这些发现也适用于人类。益生菌治疗可以降低酒精性肝炎患者的LPS水平，同时恢复患者的肠道菌群。益生菌也可以减轻非酒精性脂肪性肝病患者的内毒素血症。重要的是，益生菌还可以减少酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病患者的炎症。

总之，肠道屏障功能的破坏是酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病发生的一个重要因素。益生菌是改善肠道完整性、减少细菌和内毒素易位以及减少炎症的潜在方法。

3、微生物代谢物

肠道菌群失调会改变一些在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病发病机制中发挥关键作用的代谢物。

• 酒精

虽然直接摄入酒精会引发酒精性肝病的病理过程，但某些肠道微生物本身也能内源性产生乙醇，比如肺炎克雷伯氏菌和大肠杆菌，非酒精性脂肪性肝病患者肠道菌群的变化也可能增加肠道中这些产乙醇细菌的数量。肠道菌群产生的乙醇增加会导致血清乙醇水平升高。一项针对非酒精性脂肪性肝病患者的前瞻性临床研究表明，与没有脂肪变性的患者相比，肠道微生物来源的乙醇浓度增加，而乙醇浓度与疾病分期相关。因此，肠道菌群产生的内源性乙醇，也会促进非酒精性脂肪性肝病患者的肝损伤。

• 短链脂肪酸（SCFA）

短链脂肪酸是肠道微生物发酵食物中的膳食纤维的产物，包括乙酸、丙酸和丁酸，它们在能量代谢中发挥重要作用。短链脂肪酸对维持肠道、肠道屏障和肠肝轴的完整性和稳态具有保护作用。饮酒会减少肠道中这些保护性的短链脂肪酸水平。

在乙醇诱导的小鼠肝脏疾病中，益生菌可以通过改变短链脂肪酸浓度及其转运体的表达，来改善肝损伤和脂肪变性。在非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中，也有类似的结果。饲喂高脂饮食的小鼠肠道内短链脂肪酸浓度显著降低。健康的年轻人在6个月的高脂饮食后，粪便中短链脂肪酸水平也显著降低，特别是丁酸。给高脂饮食的小鼠补充短链脂肪酸可以降低肝脏和脂肪组织中促炎细胞因子的表达，改善肠道通透性。

短链脂肪酸对肠道菌群的调节会进一步增加产短链脂肪酸的细菌，减少产内毒素的细菌和内毒素血症。此外，短链脂肪酸可以改善蛋氨酸胆碱缺乏饮食引起的脂肪性肝炎小鼠的肝脏脂肪变性和炎症。补充益生菌可以增加粪便丁酸的浓度，减轻高脂饮食喂养大鼠的全身性肥胖、炎症和肝脏疾病。

• 胆汁酸

胆汁酸在肠和肝之间的交流中起着重要的作用。胆汁酸的合成可以分为三个阶段：首先，胆固醇在肝细胞内的多种酶的作用下，经过多步反应，最终形成初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸等；然后，初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型胆汁酸，分泌入胆道；最后，结合型胆汁酸随胆汁进入小肠参与脂类的消化吸收后，部分结合型胆汁酸在空肠、回肠及结肠上段，在肠道细菌酶的催化下产生脱氧胆酸和石胆酸等次级胆汁酸。

胆汁酸对回肠末端脂肪和亲脂性维生素的吸收至关重要。除了帮助吸收营养物质外，胆汁酸在控制细菌易位和过度生长以及肠道屏障功能方面也很重要。初级胆汁酸是法尼酯X受体FXR和G蛋白偶联受体TGR5等受体的直接配体和信号分子。肝脏和肠道菌群可以通过胆汁酸的产生和调节直接或间接地相互作用。

胆汁酸代谢的改变在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的啮齿动物模型中都得到了证实，胆汁酸螯合可以改善实验性饮食和乙醇诱导的肝脏疾病。同样，非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝炎患者的胆汁酸产生增加，血清中不同胆汁酸的水平和比值也发生了变化。

口服结合胆汁酸可以减少肝硬化大鼠肠道细菌过度生长、细菌易位和内毒素产生。在酒精性肝病小鼠模型中，肠道特异性法尼酯X受体激动剂可以减少肠道炎症和肠道屏障功能障碍，改善肝脏炎症和脂肪变性；此外，它还可以减轻饮食引起的肝病小鼠的肠道通透性、肝脏脂肪和血清谷丙转氨酶水平。益生菌可以改善小鼠高脂饮食引起的脂肪性肝炎，同时增加肝脏法尼酯X受体和成纤维细胞生长因子FGF15的水平，降低血清总胆汁酸水平。

• 氧化三甲胺（TMAO)

众所周知，膳食中的胆碱可以被肠道菌群代谢为三甲胺，然后三甲胺会在肝脏被氧化为氧化三甲胺。肠道细菌胆碱三甲胺裂解酶裂解胆碱产生三甲胺和乙醛。胆碱三甲胺裂解酶抑制剂可以降低小鼠血浆三甲胺和氧化三甲胺水平，改善血浆谷丙转氨酶水平，改善乙醇引起的脂肪性肝炎小鼠的肝脏脂肪变性和炎症。

非酒精性脂肪性肝病患者血清氧化三甲胺水平升高，且与非酒精性脂肪性肝病活动度评分相关。给高脂饮食小鼠再补充氧化三甲胺会使实验性脂肪性肝炎进一步恶化。益生菌可以通过调节肠道菌群来降低血清氧化三甲胺水平。

• 氨基酸

肠道菌群也影响氨基酸代谢，其中一种氨基酸是色氨酸，它可以被代谢成吲哚、5-羟色胺或犬尿氨酸。色氨酸代谢物在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病患者中明显改变。非酒精性脂肪性肝病患者血清吲哚水平明显低于健康对照。

色氨酸及其代谢物吲哚-3-乙酸、吲哚-3-乳酸和吲哚-3-丙酸在酒精性肝病患者中显著降低，尤其是在酒精性肝炎患者中。补充色氨酸可以改善果糖诱导的肝病小鼠的肠道屏障功能和肝脏脂肪变性。同样，吲哚可减轻肠通透性和高脂肪饮食引起的脂肪性肝炎。补充吲哚-3-乙酸可减少高脂饮食诱导和乙醇诱导的脂肪性肝炎小鼠的肝细胞损伤和肝脏甘油三酯水平。

肠道菌群还参与其它氨基酸的合成，包括支链氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。这些氨基酸在非酒精性脂肪性肝病患者中升高，尤其是肥胖的患者，它们还与肝脏炎症、肝细胞气球样变性、肝纤维化和非酒精性脂肪性肝炎有关。补充支链氨基酸可以增加生黄瘤胃球菌的比例和肝门静脉乙酸水平，减少高脂饮食诱导的大鼠肝脏脂肪变性。在小鼠中也发现了类似的结果，补充支链氨基酸可以改善肝脏表型，并通过刺激肝脏支链α-酮酸脱氢酶的活性来减少高脂饮食引起的血清支链氨基酸水平升高。长期补充支链氨基酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者的葡萄糖耐量。

另一方面，酒精性肝病患者的血清支链氨基酸水平较低，尤其是酒精性肝炎患者。乙醇摄入会降低大鼠小肠和大肠支链氨基酸的浓度。然而，补充高支链氨基酸的氨基酸混合物可以消除乙醇诱导的大鼠肝脏脂肪积累、线粒体损伤和氧化应激。

因此，乙醇、短链脂肪酸、胆汁酸、氧化三甲胺和氨基酸在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病发病机制以及肝脏和肠道的复杂相互作用中至关重要。通过补充益生菌调节肠道菌群，从而调节这些化合物的产生和代谢，可能是肝病治疗的重要策略。

总结

慢性肝病是全世界发病率和死亡率的主要原因之一。在许多慢性肝病中都存在肠道菌群失调，包括非酒精性脂肪肝、酒精性肝病，甚至肝纤维化、肝硬化和肝癌。越来越多的证据表明，肠道菌群失调是肝病发病的重要因素之一，肠道屏障功能障碍、肠道细菌向肝脏的易位增加、肠道菌群代谢的改变在肝脏疾病的发展和进程中发挥重要作用。

益生菌可以积极影响这些疾病病理发生的关键机制，因此可作为非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的潜在新疗法。它们可以改善肠道菌群失调和肠道屏障完整性，减少微生物从肠道易位到血液和减少炎症，以减轻非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病。

当然，饮食也是调节肠道菌群的重要因素，饮食也是许多慢性肝病的重要诱因，比如过度饮酒与酒精性肝病，高脂饮食与非酒精性脂肪肝等等。西式饮食和饮酒，可导致肠道促炎症细菌显著增加，肠道菌群组成的这种变化可能对肠道屏障产生有害影响，使一些肠道细菌和细菌组分进入到肝脏，引发肝损伤。相比之下，富含膳食纤维的均衡饮食，可以增加肠道保护性细菌的种类，为宿主的免疫系统提供了重要的有益信号，加强肠道屏障，防止细菌通过肠壁易位而导致的内毒素血症。因此，健康饮食也是治疗慢性肝病的一个重要辅助。

图片来自网络

参考资料：Kaufmann B, et al. Probiotics, prebiotics, and synbiotics in nonalcoholic fatty liver disease and alcohol-associated liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2023 Jul 1;325(1):G42-G61.