微生物与免疫之间的关联早有发现。早在2018年，就有重磅论文发表在《科学》杂志，首次发现了免疫治疗与肠道微生物之间的关系。

既然微生物可以影响免疫，我们自然也能够通过干预微生物来协助免疫治疗。实际上，在一项相关研究中，近半的晚期黑色素瘤患者在接受免疫治疗的同时都有自行服用益生菌。

但读过这篇论文就会发现，服用益生菌对治疗癌症到底是好是坏却并没有统一答案（甚至损害抗肿瘤免疫）。

那么，益生菌到底能否成为我们的抗癌好助手？如果可以，又是哪些成分在起作用呢？

今日，匹兹堡大学科学团队在《细胞》杂志发文，科学家们发现，一种超级常见的益生菌罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）有望成为免疫治疗的“神助理”，口服罗伊氏乳杆菌可进入肠道外的肿瘤内，其代谢色氨酸的产物吲哚-3-甲醛（I3A）能够增强CD8+T细胞功能，促进患者对免疫治疗的反应。

这是首次证实， 口服益生菌可以通过转移到肠道外的肿瘤，直接影响肿瘤中的免疫细胞，从而提高整免疫治疗的效果。

论文题图

实验中，研究者们共选择了四种常见益生菌作为研究对象，包括长双歧杆菌（BI）、罗伊氏乳杆菌（Lr）、约氏乳杆菌（Lj）和大肠杆菌（Ec）。在给无特定病原体小鼠（SPF）移植B16黑色素瘤后，每天给小鼠灌胃益生菌，并检查肿瘤的生长。

有趣的是，长双歧杆菌、罗伊氏乳杆菌、大肠杆菌都能有效抑制黑色素瘤生长，小鼠的生存得到了显著的延长。

罗伊氏乳杆菌（红）显著抑制肿瘤生长、延长了小鼠生存

肉眼可见，罗伊氏乳杆菌效果实在好得出奇，所以接下来研究者们集中研究了这种菌。

很有趣，灌胃罗伊氏乳杆菌并没有给小鼠的肠菌组成带来实质性的影响，但它却给小鼠的免疫环境带来了极大的变化。

在肿瘤移植后9-11天，研究者们给小鼠进行了三次检查，都发现小鼠的肿瘤微环境（TME）表现出了向抗肿瘤、免疫刺激环境的倾斜，比如产生IFN-γ的T细胞积极扩增，肿瘤浸润T细胞产生的颗粒酶B显著增加等等。

而且研究者发现，罗伊氏乳杆菌的影响有选择性地针对效应T细胞。

多么好的菌菌啊，你就是活雷锋吗。

罗伊氏乳杆菌促进效应T细胞功能

继续给T细胞们做RNA测序，研究者们发现，灌胃罗伊氏乳杆菌使得肿瘤浸润CD8+T细胞中，Tigit、Pdcd1、Lag3的表达有了显著增加。

眼熟的老朋友们出现了，这些不都是免疫检查点热门选手吗？

既然如此，就应该把免疫治疗请出来共同一战了。实验结果显示，罗伊氏乳杆菌和抗PD-1抗体联用能显著抑制肿瘤生长，而且和抗CTLA-4抗体也表现出了不错的效果，说明罗伊氏乳杆菌可能是多免疫治疗“友好”的。

这种效果不仅限于B16黑色素瘤，在YUMM1.7黑色素瘤、MC38结肠癌以及MMTVPyMT乳腺癌中都能观察到同样的现象。

罗伊氏乳杆菌到底有什么魔力？

罗伊氏乳杆菌可以释放多种免疫调节代谢物，其中就包括吲哚-3-甲醛（I3A），I3A是色氨酸的代谢物，它能够通过芳香烃受体（AhR），刺激CD8+T细胞的关键转录增强子CREB Ser133磷酸化增加，促进IFN-γ表达。

直接给小鼠口服I3A也能够起到抗肿瘤效果，I3A和抗PD-1抗体联用能够进一步增强疗效。

I3A能够增强抗PD-1抗体的疗效

既然I3A来自色氨酸，那么直接来点色氨酸会不会也有效？

相对低色氨酸饮食（0.19%），高色氨酸饮食（1.19%）能够显著增加服用罗伊氏乳杆菌小鼠的抗肿瘤能力。而且我们可以观察到，即使不补充罗伊氏乳杆菌，单独的高色氨酸饮食就能抑制黑色素瘤生长并延长小鼠生存。

高色氨酸饮食（蓝）和色氨酸+罗伊氏乳杆菌（粉）能显著抑制肿瘤生长

另外必须一说的是，罗伊氏乳杆菌起效的位置在瘤内。也就是说它进入机体后，先辛辛苦苦达到肿瘤，在瘤内通过代谢物I3A与AhR作用，为T细胞加油打气。

而大肠杆菌的作用与此不同，它可能通过增加AhR活性来促进抗肿瘤反应。至于长双歧杆菌，它可真是个谜，它不去瘤内、不激活AhR、不产生I3A，它干了啥我们还得以后再研究。

可见益生菌有千千万，谁能干啥还得单独看呐。

最后研究者们检查了42名接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者的数据，发现免疫治疗起效组血清中的I3A水平显著升高。血清I3A水平较高组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）也显著更长。

高血清I3A水平组PFS和OS显著更长

如此看来罗伊氏乳杆菌和它的代谢物I3A很有希望成为免疫治疗的新助力。考虑到罗伊氏乳杆菌是应用最广泛的益生菌之一，或许我们很快就能在临床上见到它啦。